Comment cela soutient un projet
Pour la voie GalNAc-ASGPR, il faut définir architecture et valence du ligand, position d’attache à l’oligo, espaceur, voie de synthèse et confirmation du conjugué.
Définir le conjugué, pas seulement le tissu cible
Les ligands GalNAc multivalents ont été étudiés pour la captation médiée par ASGPR dans les hépatocytes. Des travaux ASO et siRNA montrent que architecture, valence, squelette, site d’attache et chimie de l’oligo peuvent modifier le comportement du conjugué.
Le projet doit donc préciser la structure GalNAc et sa connexion à l’oligo. « Ciblé foie » n’est pas une identité chimique et les preuves d’un conjugué ne s’appliquent pas automatiquement à une autre séquence, format ou espaceur.
Flux chimique type
Définir l’oligonucleotide
Documenter séquence, format, plan de modification, squelette, extrémités et position GalNAc proposée.
Choisir l’architecture GalNAc
Préciser design mono- ou multivalent, cluster préassemblé ou assemblage monomère, squelette et stéréochimie.
Concevoir la connexion
Définir site, longueur et composition du segment espaceur, liaison et exigences de stabilité ou de libération.
Choisir la voie d’installation
Décider entre support fonctionnalisé, incorporation en phase solide ou conjugaison post-synthétique.
Purifier et confirmer
Séparer les espèces non ou partiellement conjuguées et confirmer identité, incorporation, masse et pureté.
Vérifier la dépendance au récepteur
Utiliser des contrôles pour tester captation ASGPR-dépendante et activité fonctionnelle dans le modèle prévu.
Informations nécessaires avant le choix des matériaux
Format de l’oligo
Indiquer ASO, brin siRNA ou autre format avec séquence, modifications, extrémités et site de conjugaison.
Identité et valence GalNAc
Fournir le ligand ou squelette exact, pas GalNAc comme nom générique.
espaceur et chimie d’attache
Préciser segment espaceur, liaison, fonction réactive, orientation et compatibilité avec synthèse et déprotection.
Voie d’installation
Définir installation sur support, sur brin ou post-synthétique et les intermédiaires protégés nécessaires.
Contrôles analytiques et biologiques
Définir identité, pureté et contrôles non conjugués, de compétition ou dépendance au récepteur.
Périmètre de cette page
Cette page couvre chimie et matériaux de recherche GalNAc-oligo. Elle n’établit ni captation hépatocytaire, distribution, activité et dose ni sécurité, aptitude clinique ou statut réglementaire.
Catalogue et pages techniques associés
Sources
- 1.Targeted delivery of antisense oligonucleotides to hepatocytes using triantennary N-acetyl galactosamine improves potency in mice (Nucleic Acids Research, 2014)
- 2.Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits RNAi-mediated gene silencing (Journal of the American Chemical Society, 2014)
- 3.Novel Cluster and Monomer-Based GalNAc Structures Induce Effective Uptake of siRNAs In Vitro and In Vivo (Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018)
- 4.Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugate Activity in Pre-clinical Animal Models with Reduced Asialoglycoprotein Receptor Expression (Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018)