如何支持项目
对于 GalNAc-ASGPR 路线，物料规格必须定义配体结构和价态、寡核苷酸连接位置、连接子、合成路线及偶联物确认方法。
定义偶联物，而不是只写目标组织
多价 GalNAc 配体已被用于研究通过肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）介导摄取。公开的 ASO 和 siRNA 研究也表明，配体结构、价态、骨架、连接位点和寡核苷酸化学都会影响偶联物表现。
因此，项目必须明确具体的 GalNAc 结构及其与寡核苷酸的连接方式。“肝靶向”不是化学身份，某个偶联物的证据不能自动转移到另一序列、形式、连接子 或配体呈现方式。
典型化学流程
1
定义寡核苷酸
记录序列、链型、修饰图、骨架模式、末端和拟使用的 GalNAc 连接位置。
2
选择 GalNAc 结构
明确单价或多价设计、预组装簇或单体组装、骨架，以及必要时的立体化学身份。
3
设计连接方式
定义连接位点、间隔臂长度与组成、连接化学，以及稳定或释放要求。
4
选择引入路线
确定通过功能化固相载体、固相组装期间还是合成后偶联引入配体。
5
纯化并确认偶联物
分离未偶联或部分修饰物，并确认寡核苷酸身份、配体掺入、偶联物质量和纯度。
6
验证受体依赖表现
使用适当对照，在预定模型中测试 ASGPR 依赖摄取和寡核苷酸功能。
选料前需要提供的信息
寡核苷酸形式
明确 ASO、siRNA 中的具体链或其他形式，并提供序列、修饰、末端和偶联位置。
GalNAc 身份和价态
提供准确配体或骨架，不能把 GalNAc 当作通用产品名称。
连接子 和连接化学
明确间隔臂、连接键、反应手柄、取向及其与合成和脱保护的相容性。
引入路线
定义固相载体、链上或合成后引入，并列出所需保护中间体或功能手柄。
分析和生物学对照
定义偶联物身份与纯度检查，以及未偶联、竞争或受体依赖对照。
本页范围
本页只覆盖 GalNAc-寡核苷酸研究的化学和物料规划，不为拟议偶联物确认肝细胞摄取、体内分布、沉默活性、剂量、安全性、临床适用性或法规状态。
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参考来源
- 1.Targeted delivery of antisense oligonucleotides to hepatocytes using triantennary N-acetyl galactosamine improves potency in mice (Nucleic Acids Research, 2014)
- 2.Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits RNAi-mediated gene silencing (Journal of the American Chemical Society, 2014)
- 3.Novel Cluster and Monomer-Based GalNAc Structures Induce Effective Uptake of siRNAs In Vitro and In Vivo (Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018)
- 4.Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugate Activity in Pre-clinical Animal Models with Reduced Asialoglycoprotein Receptor Expression (Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018)