如何支持项目
PROTAC 设计必须把靶蛋白配体、E3 配体、两端连接位点和 连接子 定义为一个完整的待测分子。提供其中任何一种组分，都不能证明可实现靶蛋白降解。
按完整三元复合物体系设计
常规双功能 PROTAC 由靶蛋白配体、E3 连接酶配体和 连接子 组成。两端配体的连接位点会改变降解剂与两个蛋白形成三元复合物的方式，因此连接位点本身就是设计的一部分。
连接子 不能只按长度选择。组成、刚性、极性和两端 exit vector 都会影响可用构象、理化性质、靶标结合和三元复合物几何结构。某个 连接子 或 E3 配体在已发表降解剂中有效，只能作为新系列的起点，不能直接转化为性能结论。
典型化学流程
定义靶蛋白配体
提供准确配体或参考结构、已知结合模式、可耐受连接位置和功能基团限制。
选择 E3 配体
明确 E3 体系、配体骨架、立体化学、保护形式，以及有文献或实验依据的 exit vector。
规划 连接子 系列
在受控矩阵中改变长度、PEG 或烷基含量、刚性、极性、分支和连接化学，不能按惯例只选一个 连接子。
制备并表征化合物
逐个确认双功能分子的结构、必要时的立体化学、身份、纯度、残留试剂、溶解操作和储存条件。
检测分子结合
按体系需要测定靶标和 E3 结合，并采用适当方法评价三元复合物形成或协同性。
确认降解机制
用匹配对照确认浓度和时间依赖性、靶蛋白下降、蛋白酶体和 E3 依赖性、选择性及功能响应。
选料前需要提供的信息
靶蛋白配体
准确身份或结构、结合数据、连接位置和必须保持不变的基团。
E3 体系
E3 身份、配体类别、立体化学要求、连接位点和保护中间体偏好。
连接子 设计空间
长度范围、组成、刚性、极性、必要时的可裂解性、末端手柄及可接受的分子性质范围。
合成方案
优选偶联顺序、保护中间体、规模、纯度目标、分析方法和交付形态。
生物学测试方案
细胞或生化体系、靶标结合和降解实验、时间点、对照及选择性测量。
本页范围
本页覆盖 E3 配体衍生物、配体-连接子 中间体、PEG 或烷基 连接子、反应手柄和定制双功能中间体，不代表已具备靶标结合、三元复合物形成、蛋白降解、细胞活性、选择性、疗效、安全性、临床适用性或法规状态。以上结论必须用完整分子在目标体系中验证。
相关产品目录与技术页面
参考来源
- 1.Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs (Nature Chemical Biology, 2015)
- 2.Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation (Nature Chemical Biology, 2017)
- 3.E3 Ligase Ligands in Successful PROTACs: An Overview of Syntheses and Linker Attachment Points (Frontiers in Chemistry, 2021)
- 4.Rationalizing PROTAC-Mediated Ternary Complex Formation Using Rosetta (Journal of Chemical Information and Modeling, 2021)