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PROTAC 连接子 选择

根据两端配体、exit vector、三元复合物几何、构象、通透性、合成和实验数据设计 连接子 系列。

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如何支持项目

PROTAC 连接子 不是惰性的距离元件。连接位点、长度、组成、刚性、极性、立体化学和键型会影响三元复合物几何、分子构象、通透性、溶解性、稳定性、合成和完整降解谱。

优化完整降解剂，而不是只优化 连接子 长度

有效 PROTAC 需要在足够细胞内暴露的同时，使靶蛋白和 E3 连接酶形成支持三元复合物和泛素化的几何。连接子 和两个蛋白表面都可能参与协同识别，因此相同名义长度在 exit vector、配体、立体化学或靶蛋白亚型变化时会得到不同结果。

PEG、烷基、混合型、酰胺、酯、醚、杂环和刚性片段会改变极性、氢键暴露、折叠、溶解性、通透性、外排、代谢稳定性和合成可行性。这些影响可能互相冲突，必须按系列实验优化。

需要定义和测试的变量

需要定义和测试的变量
选型维度对比要点
两端配体与 Exit Vector定义准确靶标结合配体、E3 配体、立体化学、结合模式、可连接原子及每个 exit vector 保持二元结合的证据。
长度与几何以受控系列改变原子数、轮廓长度、支化、方向和空间约束；PEG 单元或碳数不能完整描述几何。
组成与构象比较 PEG、烷基、杂原子、酰胺或酯键、环、不饱和和立体中心对柔性、折叠、暴露极性和稳定性的影响。
理化性质与细胞暴露测定溶解性、亲脂性、通透性或细胞暴露、适用时外排，以及化学和代谢稳定性。
三元复合物与降解区分二元亲和力、三元形成与协同性、适用时泛素化、降解深度、浓度响应、动力学、选择性、恢复和 hook effect。
合成与分析规划正交手柄、保护、偶联顺序、类似物纯化、身份、立体化学、纯度、残留、稳定性和中间体到成品的可追踪性。

设计 连接子 系列所需信息

靶标结合配体

结构、立体化学、亲和力证据、结合模式或模型、exit vector、官能团和禁止改动。

E3 连接酶配体

准确配体与立体化学、E3 系统、连接方向、功能化形式、稳定性和二元结合证据。

系列假设

长度范围、组成、刚性、极性、方向、可裂解或稳定特征、目标性质变化和对照降解剂。

合成限制

手柄、中间体、偶联顺序、保护基、敏感结构、规模、纯化、盐型和规格。

实验级联

二元结合、三元复合物、通透或暴露、降解、选择性、非特异作用、时间过程、对照和决策阈值。

选型边界

CHEMOS 可评估选定的 E3 配体衍生物、连接子 砌块、功能化中间体和定义明确的 连接子 系列。提供 连接子 或配体-连接子 不证明靶标结合、三元协同性、泛素化、降解、选择性、通透性、暴露、效力、安全性、自由实施、临床潜力或法规状态。

常见问题

只看 连接子 长度就够了吗？

不够。两端配体、exit vector、组成、刚性、极性、构象、通透性、稳定性、三元复合物、合成和实验结果都需考虑。

预功能化配体-连接子 能减少迭代时间吗？

当配体、立体化学、exit vector、末端手柄、方向和偶联方案匹配时可简化合成，但不能替代 连接子 系列与生物测试。

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参考来源

  1. 1.Structural Basis of PROTAC Cooperative Recognition for Selective Protein Degradation (Nature Chemical Biology, 2017)
  2. 2.Direct-to-Biology Accelerates PROTAC Synthesis and the Evaluation of Linker Effects on Permeability and Degradation (ACS Medicinal Chemistry Letters, 2022)
  3. 3.Linker-Dependent Folding Rationalizes PROTAC Cell Permeability (Journal of Medicinal Chemistry, 2022)
  4. 4.Impact of Linker Composition on VHL PROTAC Cell Permeability (Journal of Medicinal Chemistry, 2025)