如何支持项目
可电离脂质不能只按头基或名义 pKa 选型。头基、连接子、尾链、立体化学、杂质、完整配方、载荷、制备工艺和实验条件共同决定类似物在 LNP 研究中的表现。
把物料设计和实验设计放在同一体系中
可电离脂质通常由可质子化头基、一个或多个 连接子 和疏水尾链组成。结构变化会影响电离、堆积、降解、配方回收、颗粒属性、载荷结合、膜相互作用、代谢和分析分离。有效的类似物系列应改变明确变量，并控制其余实验条件。
摩尔比、辅助磷脂、甾醇、PEG 脂质、载荷类型、N/P 或电荷比、混合工艺、颗粒浓度、储存、给药方式或实验模型变化时，同一脂质也可能得到不同结果。因此必须把物料身份和完整配方身份关联起来，不能把一个配方的表现归因于孤立脂质或相近类似物。
需要定义和控制的变量
可电离头基
定义完整胺或杂环、碱性中心、取代方式、电荷状态、立体化学，以及在相关配方中实测的表观 pKa；目标 pKa 不是通用性能规则。
连接子 与降解位点
明确酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、缩酮等连接的结构位置、邻近基团、预期触发、产物和测试条件；可裂解不等于已证明有用降解或清除。
疏水尾链
记录链数、长度、支化、不饱和、对称性、立体化学和连接位置，这些变量会影响堆积、相态、杂质和配方表现。
准确物料身份
控制结构、异构体或立体异构体分布、含量、相关脂质、水解或氧化产物、残留试剂和溶剂、水分、形态与储存。
完整配方
定义可电离脂质、磷脂、甾醇、PEG 脂质、可选配体脂质、摩尔比、载荷、电荷比、缓冲液、混合、浓度、纯化和最终配方。
评价背景
说明载荷身份与质量、剂量基准、给药或处理方式、模型、时间点、颗粒属性、表达或敲低方法、生物分布、耐受观察和匹配对照。
类似物立项所需信息
目标或参考结构
提供无歧义结构、适用时仅作参考的命名骨架、拟改变变量、禁止结构，以及客户提供的已知 IP 或 FTO 限制。
预定配方
载荷、各组分身份与摩尔比、制备方法、缓冲液、电荷比、颗粒目标、浓度、储存和对照配方。
研究设计
研究目标、给药或处理方式、模型或细胞系、剂量基准、时间点、分析读数、功能终点及匹配阴阳性对照。
物料规格
身份依据、含量或纯度、异构体控制、相关物质、残留、水分、盐或游离碱形态、物理形态、包装和储存。
决策标准
合成可行性、配方回收、颗粒属性、包封、稳定性、降解证据、分析可追踪性和预先定义的研究阈值。
选型边界
在结构、数量、规格和分析要求明确时，CHEMOS 可评估选定的可电离脂质砌块和研究用类似物。这不表示拥有自由实施权，也不承诺配方成功、包封、器官靶向、内体逃逸、表达、基因编辑、敲低、体内降解、耐受性、安全性、临床适用性或法规状态。相关结果必须在预定模型中对完整配方进行测试。
常见问题
哪些信息有助于确认定制脂质类似物？
需要准确结构或受控类似物系列、预定配方和载荷、数量、物料规格、分析方案、研究背景，以及客户提供的 IP 或 FTO 限制。
命名或参考脂质是否意味着权利或等效性能？
不意味着。名称只可作为结构参考，不代表第三方权利、自由实施、相同组成或等效配方与生物表现。
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参考来源
- 1.Rational Design of Cationic Lipids for siRNA Delivery (Nature Biotechnology, 2010)
- 2.Biodegradable Lipids Enabling Rapidly Eliminated Lipid Nanoparticles for Systemic Delivery of RNAi Therapeutics (Molecular Therapy, 2013)
- 3.Degradable Lipid Nanoparticles with Predictable In Vivo siRNA Delivery Activity (Nature Communications, 2014)
- 4.Ionization and Structural Properties of mRNA Lipid Nanoparticles Influence Expression in Intramuscular and Intravascular Administration (Communications Biology, 2021)