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PROTAC / TPD 砌块

CRBN 和 VHL 配体衍生物、配体-连接子、双功能降解剂中间体和 连接子 调节砌块。

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如何支持项目

PROTAC 选料必须定义 E3 体系、E3 配体 exit vector、靶标配体 exit vector、连接子 设计空间、组装路线和生物学测试。Ligand-连接子 中间体不能证明靶蛋白降解。

把每个砌块视为三元体系的一部分

常规双功能 PROTAC 由靶蛋白配体、E3 配体和 连接子 组成。CRBN 和 VHL 是常见起始类别，但仍需明确 E3 身份、配体立体化学、保护形式和 exit vector。

连接子 不只决定距离，组成、刚性、极性、分支、连接化学和两端 exit vector 都会影响构象、理化性质和三元复合物几何。已发表的 ligand-连接子 或长度只能作为系列起点。

典型砌块流程

1

定义两端配体

提供准确靶标配体和 E3 配体、结合信息、立体化学、功能限制和 exit vector。

2

选择组装手柄

选择保护或暴露的胺、酸、醇、卤素、叠氮、炔等互补基团并定义偶联顺序。

3

设计 连接子 矩阵

受控改变长度、PEG 或烷基、刚性、极性、分支和连接方向。

4

选择中间体阶段

明确 E3 配体衍生物、E3 ligand-连接子、target ligand-连接子、完整双功能中间体或保护砌块。

5

表征每个化合物

确认结构、身份、纯度、立体化学、反应基团、残留、溶解操作和储存。

6

测试完整降解剂

用匹配对照检测靶标和 E3 结合、三元复合物、降解、机制、选择性和功能。

选料前需要提供的信息

靶标配体

准确身份或结构、结合依据、exit vector、需保留基团和保护或活化形式。

E3 配体

E3 体系、骨架、立体化学、exit vector、保护形式和文献或实验依据。

连接子 矩阵

长度、组成、刚性、极性、分支、末端基团和可接受分子性质。

合成阶段和规模

中间体类型、偶联顺序、保护策略、规模、形态、纯度和分析。

生物学测试

结合、三元复合物、降解、蛋白酶体/E3 依赖、选择性、浓度时间响应和功能实验。

本平台范围

本平台覆盖 E3 配体衍生物、ligand-连接子、PEG/烷基/刚性 连接子 砌块、反应手柄和定制双功能中间体，不宣称靶标结合、三元复合物、降解、细胞通透性、选择性、疗效、安全性、临床适用性或法规状态。

核心考虑因素

  • CRBN 和 VHL 配体衍生物
  • PEG、烷基和刚性 连接子 选项
  • 配体-连接子 和双功能中间体支持

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参考来源

  1. 1.Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs (Nature Chemical Biology, 2015)
  2. 2.Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation (Nature Chemical Biology, 2017)
  3. 3.E3 Ligase Ligands in Successful PROTACs: An Overview of Syntheses and Linker Attachment Points (Frontiers in Chemistry, 2021)
  4. 4.Rationalizing PROTAC-Mediated Ternary Complex Formation Using Rosetta (Journal of Chemical Information and Modeling, 2021)