如何支持项目
可裂解与不可裂解是机制分类，不是优劣排名。选择取决于准确抗体、靶点与内化通路、载荷、连接子-载荷 结构、偶联位点、载药量、预期分解产物及验证稳定性和释放的方法。
先定义释放物和处理通路
可裂解 连接子 含有预期响应特定化学或酶环境的键或序列。蛋白酶敏感肽、酸敏感基团、可还原二硫键及其他酶响应结构具有不同的稳定性和释放特征；必须针对准确 连接子-载荷 说明触发条件、间隔基、自毁步骤、载荷 连接原子和最终释放物。
不可裂解 连接子 不依靠 连接子 自身断裂释放 载荷。其活性通常依赖 ADC 内化和抗体在溶酶体中的降解，形成 载荷-连接子-氨基酸分解产物。需要验证的是该分解产物，而不是游离 载荷，能否保持所需细胞内活性和转运特征。
实际比较维度
循环与基质稳定性
在目标物种基质和储存条件下测定完整 ADC、脱偶联、触发性裂解、载荷 相关物、聚集和载药分布。
内化与细胞内处理
定义抗原密度、内化与转运、溶酶体可达性、相关酶或化学触发、处理速率和细胞内分解产物身份。
载荷 与实际释放物
确认真实释放 载荷 或 载荷-连接子-氨基酸产物的效力、极性、电荷、膜通透、转运体依赖、稳定性和活性。
偶联位点与载药量
位点、化学、平均 DAR、组分分布和位点占用可能改变稳定性、清除、疏水性、聚集和暴露。
间隔基 与完整偶联物性质
评估 间隔基 长度与极性、溶解性、疏水相互作用、游离 连接子-载荷、偶联转化、纯化回收和成品浓度行为。
旁观者效应假设
不能仅凭“可裂解”标签推断旁观者效应；它取决于释放位置及释放物在清除或转化前能否保持活性并跨膜和组织扩散。
连接子 选型所需信息
抗体与靶点生物学
抗体形式、可用连接位点、靶点密度与异质性、内化、转运、溶酶体处理、物种模型和研究对照。
载荷 定义
完整结构、连接原子、作用机制、效力范围、理化性质、敏感基团、预期分解产物和分析标准品。
连接子-载荷 假设
裂解触发或稳定 连接子 的依据、间隔基、自毁基团、偶联手柄、预期释放物、稳定窗口和对照结构。
偶联工艺
位点与化学、还原或活化条件、目标 DAR 与分布、反应顺序、终止、纯化、游离组分限度和物料规模。
分析与生物方案
身份、DAR 与分布、位点占用、纯度、聚集、游离 载荷、稳定性、释放或分解产物方法、结合、内化、细胞活性和匹配对照。
选型边界
CHEMOS 可评估选定的可裂解或不可裂解 连接子 砌块、功能化 载荷-连接子 中间体、偶联手柄、间隔基 和定义明确的类似物系列。这些物料不证明完整 ADC 的结合、内化、循环稳定性、释放、分解产物活性、旁观者效应、疗效、安全性、临床适用性、自由实施或法规状态。
常见问题
可裂解 连接子 总是更优吗？
不是。两类设计都可能适用，必须结合实际释放物、靶细胞处理、载荷 性质、偶联形式、稳定窗口和对比数据选择。
确认定制 ADC 连接子 需要什么信息？
应提供抗体与连接位点、载荷 结构与连接原子、释放或分解产物假设、间隔基 与手柄、目标 DAR、稳定条件、分析方法和生物对照。
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参考来源
- 1.Antibody-Maytansinoid Conjugates Are Activated in Targeted Cancer Cells by Lysosomal Degradation and Linker-Dependent Intracellular Processing (Cancer Research, 2006)
- 2.The Effect of Different Linkers on Target Cell Catabolism and Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Trastuzumab Maytansinoid Conjugates (Molecular Cancer Therapeutics, 2012)
- 3.Effects of Drug Loading on the Antitumor Activity of a Monoclonal Antibody Drug Conjugate (Clinical Cancer Research, 2004)
- 4.Effect of Attachment Site on Stability of Cleavable Antibody Drug Conjugates (Bioconjugate Chemistry, 2015)