PROTAC Discovery

プロジェクトへの支援内容

PROTAC 設計では、標的タンパク質リガンド、E3リガンド、両方の結合位置、リンカーを一つの試験分子として定義する必要があります。一つの部品を供給できるだけでは分解を示せません。

三元複合体の全体を設計する

一般的な二官能性 PROTAC は、標的タンパク質リガンド、E3リガーゼリガンド、リンカーから構成されます。各リガンドの結合位置は三元複合体の取り得る形を変えるため、設計要素の一つです。

リンカーは長さだけで選べません。組成、剛性、極性、両方の結合ベクトルが配座、物性、結合、複合体形状に影響します。既報の部品は新しいシリーズの出発点であり、性能をそのまま保証するものではありません。

一般的な化学ワークフロー

標的リガンドを定義

正確な同一性または構造、既知の結合様式、許容される結合位置、官能基制約を示します。

E3リガンドを選択

E3系、骨格、立体化学、保護形、文献またはデータに基づく結合ベクトルを定めます。

リンカーシリーズを設計

長さ、PEG/アルキル含有、剛性、極性、分岐、結合化学を制御して変えます。

合成と特性評価

構造、必要な立体化学、同一性、純度、残留物、溶解操作、保存条件を確認します。

分子間相互作用を測定

標的および E3 との結合と、系に応じて三元複合体形成または協同性を評価します。

分解機構を確認

濃度・時間依存性、標的減少、プロテアソーム/E3依存性、選択性、機能応答を対照付きで確認します。

材料選定前に必要な情報

標的リガンド

同一性または構造、結合データ、結合位置、変更してはいけない基を示します。

E3系

E3、リガンドクラス、立体化学要件、結合位置、保護中間体の希望を示します。

リンカー設計範囲

長さ、組成、剛性、極性、必要な切断性、末端ハンドル、許容物性を定めます。

合成計画

カップリング順序、保護中間体、スケール、純度、分析法、材料形態を定めます。

生物学的試験計画

細胞または生化学系、結合・分解試験、時間点、対照、選択性測定を定めます。

本ページの範囲

本ページは E3リガンド誘導体、リガンド-リンカー中間体、PEG/アルキルリンカー、反応性ハンドル、カスタム二官能性中間体を対象とします。結合、三元複合体、分解、細胞活性、選択性、有効性、安全性、臨床・規制適合性を示すものではありません。