プロジェクトへの支援内容
GalNAc-ASGPR経路では、リガンド構造と価数、オリゴへの結合位置、リンカー、合成経路、コンジュゲート確認方法を定義する必要があります。
標的組織だけでなくコンジュゲートを定義する
多価GalNAcリガンドは、肝細胞のASGPRを介した取り込みについて研究されています。ASOとsiRNAの公開研究では、リガンド構造、価数、骨格、結合部位、オリゴ化学がコンジュゲートの挙動に影響し得ることも示されています。
したがって、GalNAc構造とオリゴへの接続を明確にします。「肝臓標的」は化学的同一性ではなく、1つのコンジュゲートの根拠を別の配列、形式、リンカーへ自動的に適用できません。
一般的な化学工程
1
オリゴを定義する
配列、形式、修飾マップ、骨格、末端、GalNAc結合予定位置を記録します。
2
GalNAc構造を選ぶ
単価または多価、事前組立クラスターまたはモノマー組立、骨格、立体化学を指定します。
3
接続を設計する
結合部位、スペーサー長と組成、結合化学、安定性または放出要件を定義します。
4
導入経路を選ぶ
機能化担体、固相合成中の導入、または合成後コンジュゲーションを選択します。
5
精製して確認する
未結合・部分修飾体を分離し、同一性、リガンド導入、質量、純度を確認します。
6
受容体依存性を検証する
対照を用いてASGPR依存取り込みと機能的オリゴ活性を予定モデルで試験します。
材料選定前に必要な情報
オリゴ形式
ASO、siRNAの鎖、その他の形式と、配列、修飾、末端、結合部位を示します。
GalNAcの同一性と価数
GalNAcを一般名として使わず、正確なリガンドまたは骨格を示します。
リンカーと結合化学
スペーサー、結合、反応ハンドル、配向、合成・脱保護との適合性を指定します。
導入経路
担体上、鎖上、合成後の導入と必要な保護中間体を定義します。
分析・生物学的対照
同一性と純度に加え、未結合、競合、受容体依存性の対照を定義します。
このページの範囲
このページはGalNAc-オリゴ研究の化学と材料計画を扱います。肝細胞取り込み、分布、活性、用量、安全性、臨床適合性、規制状況は確定しません。
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参考文献
- 1.Targeted delivery of antisense oligonucleotides to hepatocytes using triantennary N-acetyl galactosamine improves potency in mice (Nucleic Acids Research, 2014)
- 2.Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits RNAi-mediated gene silencing (Journal of the American Chemical Society, 2014)
- 3.Novel Cluster and Monomer-Based GalNAc Structures Induce Effective Uptake of siRNAs In Vitro and In Vivo (Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018)
- 4.Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugate Activity in Pre-clinical Animal Models with Reduced Asialoglycoprotein Receptor Expression (Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2018)