プロジェクトへの支援内容
選定では E3系、両 結合ベクトル、リンカー 設計範囲、組立、試験を定義します。リガンド-リンカー は分解を示しません。
各 ビルディングブロック は三元系の一部
PROTAC は 標的 リガンド、E3 リガンド、リンカー を含みます。CRBN、VHL その他について E3、立体化学、保護、結合ベクトル を定義します。
組成、剛性、極性、分岐、接続、結合ベクトル は配座、物性、幾何を変えます。既報例はシリーズの出発点にすぎません。
一般的な流れ
1
リガンド を定義
同一性、結合、立体化学、制約、結合ベクトル。
2
反応性官能基 を選択
相補基と カップリング 順序。
3
リンカー マトリックス を設計
長さ、PEG/アルキル、剛性、極性、分岐、方向を変えます。
4
段階を選択
E3 誘導体、リガンド-リンカー、標的-リンカー、二官能性、保護 ビルディングブロック。
5
評価
構造、同一性、純度、立体化学、反応基、残留、保存。
6
完全な 分解誘導分子 を試験
結合、三元複合体、分解、機構、選択性、機能。
必要な情報
標的 リガンド
同一性/構造、根拠、結合ベクトル、基、形態。
E3 リガンド
系、骨格、立体化学、結合ベクトル、保護、根拠。
リンカー マトリックス
長さ、組成、剛性、極性、分岐、末端、物性。
合成
中間体、順序、保護、scale、形態、純度、分析。
生物試験
結合、三元系、分解、依存性、選択性、時間、機能。
範囲
E3 誘導体、リガンド-リンカー、リンカー、二官能性中間体を対象とします。結合、三元複合体、分解、透過性、選択性、有効性、安全性、臨床・規制適合性は保証しません。
主な検討事項
- CRBN/VHL 誘導体
- PEG、アルキル、剛直 リンカー
- リガンド-リンカー と二官能性中間体
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参考文献
- 1.Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs (Nature Chemical Biology, 2015)
- 2.Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation (Nature Chemical Biology, 2017)
- 3.E3 Ligase Ligands in Successful PROTACs: An Overview of Syntheses and Linker Attachment Points (Frontiers in Chemistry, 2021)
- 4.Rationalizing PROTAC-Mediated Ternary Complex Formation Using Rosetta (Journal of Chemical Information and Modeling, 2021)