프로젝트 지원 방식
PROTAC 설계는 표적 단백질 리간드, E3 리간드, 양쪽 연결 위치와 링커를 하나의 시험 분자로 정의해야 합니다. 구성 요소 하나를 제공할 수 있다는 사실만으로 분해가 입증되지는 않습니다.
전체 삼원 복합체 시스템 설계
일반적인 이중기능성 PROTAC은 표적 단백질 리간드, E3 연결효소 리간드 및 링커로 구성됩니다. 각 리간드의 연결 위치는 형성 가능한 삼원 복합체의 기하를 바꾸므로 설계 요소에 포함됩니다.
링커는 길이만으로 선택할 수 없습니다. 조성, 강성, 극성 및 양쪽 exit 벡터가 배좌, 물성, 결합 및 복합체 기하에 영향을 줍니다. 문헌에 보고된 구성 요소는 새 시리즈의 출발점일 뿐, 성능이 그대로 이전된다는 뜻은 아닙니다.
일반적인 화학 워크플로
표적 리간드 정의
정확한 물질 또는 구조, 알려진 결합 방식, 허용 연결 위치 및 작용기 제약을 제공합니다.
E3 리간드 선택
E3 시스템, 골격, 입체화학, 보호 형태 및 문헌이나 데이터로 뒷받침된 exit 벡터를 정합니다.
링커 시리즈 계획
길이, PEG/알킬 함량, 강성, 극성, 분지 및 연결 화학을 통제해 변화시킵니다.
합성 및 특성 확인
구조, 필요한 입체화학, 동일성, 순도, 잔류물, 용해도 취급 및 보관 조건을 확인합니다.
분자 결합 평가
표적 및 E3 결합을 측정하고 시스템에 따라 삼원 복합체 형성 또는 cooperativity를 평가합니다.
분해 기전 확인
대조군과 함께 농도·시간 의존성, 표적 감소, proteasome/E3 의존성, 선택성 및 기능 반응을 확인합니다.
소재 선정 전에 필요한 정보
표적 리간드
정확한 물질 또는 구조, 결합 데이터, 연결 위치 및 유지해야 할 작용기.
E3 시스템
E3, 리간드 계열, 입체화학 요건, 연결 위치 및 보호 중간체 선호.
링커 설계 범위
길이 범위, 조성, 강성, 극성, 필요한 절단성, 말단 작용기 및 허용 물성.
합성 계획
결합 순서, 보호 중간체, 규모, 순도, 분석법 및 소재 형태.
생물학 시험 계획
세포 또는 생화학 시스템, 결합·분해 분석, 시간점, 대조군 및 선택성 측정.
이 페이지의 범위
이 페이지는 E3 리간드 유도체, 리간드-링커 중간체, PEG/알킬 링커, 반응성 작용기 및 맞춤 이중기능성 중간체를 다룹니다. 결합, 삼원 복합체 형성, 분해, 세포 활성, 선택성, 효능, 안전성 또는 임상·규제 적합성을 의미하지 않습니다.
관련 제품 카탈로그 및 기술 페이지
참고 문헌
- 1.Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs (Nature Chemical Biology, 2015)
- 2.Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation (Nature Chemical Biology, 2017)
- 3.E3 Ligase Ligands in Successful PROTACs: An Overview of Syntheses and Linker Attachment Points (Frontiers in Chemistry, 2021)
- 4.Rationalizing PROTAC-Mediated Ternary Complex Formation Using Rosetta (Journal of Chemical Information and Modeling, 2021)